Xifaxan - fda prescrizione di informazione , side effects and uses , rifaximin 400mg

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Xifaxan Per ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia di Xifaxan e di altri farmaci antibatterici, Xifaxan quando viene utilizzato per trattare l'infezione deve essere utilizzato solo per trattare o prevenire le infezioni che hanno dimostrato o fortemente sospettati di essere causate da batteri sensibili. Quando la cultura e l'informazione la suscettibilità sono disponibili, essi devono essere considerati nella scelta o modificare la terapia antibatterica. In assenza di tali dati, modelli di epidemiologia e di sensibilità locali possono contribuire alla selezione empirica della terapia. I viaggiatori & rsquo; Diarrea Xifaxan è indicato per il trattamento dei viaggiatori & rsquo; diarrea (TD) causata da ceppi di Escherichia coli non invasivo nei pazienti adulti e pediatrici di 12 anni di età e anziani. Limitazioni di utilizzo Xifaxan non deve essere usato in pazienti con diarrea complicata da febbre o sangue nelle feci o diarrea a causa di agenti patogeni diversi da Escherichia coli [vedere avvertenze e precauzioni (5.1), Farmacologia Clinica (12.4), gli studi clinici (14.1)]. Encefalopatia epatica Xifaxan è indicato per la riduzione del rischio di palese encefalopatia epatica (HE) recidiva negli adulti. Nelle prove di Xifaxan per HE, il 91% dei pazienti è stato utilizzato in concomitanza lattulosio. Le differenze di l'effetto del trattamento di quei pazienti che non utilizzano lattulosio concomitanza non può essere stabilita. Xifaxan non è stato studiato nei pazienti con MELD (Model for End-Stage Liver Disease) punteggi & gt; 25, e solo il 8,6% dei pazienti nel trial controllato avuto MELD punteggi su 19. Vi è una maggiore esposizione sistemica nei pazienti con più grave epatica La disfunzione [vedi avvertenze e precauzioni (5.4), Uso in popolazioni specifiche (8.7), Farmacologia clinica (12.3)]. Sindrome dell'intestino irritabile con diarrea Xifaxan è indicato per il trattamento della sindrome dell'intestino irritabile con diarrea (IBS-D) negli adulti. Xifaxan Dosaggio e somministrazione Dosaggio per i viaggiatori & rsquo; Diarrea La dose raccomandata di Xifaxan è una compressa da 200 mg assunta per via orale tre volte al giorno per 3 giorni. Dosaggio per encefalopatia epatica La dose raccomandata di Xifaxan è uno di 550 mg per via orale due volte al giorno. Dosaggio per sindrome dell'intestino irritabile con diarrea La dose raccomandata di Xifaxan è uno di 550 mg assunta per via orale tre volte al giorno per 14 giorni. I pazienti che soffrono di una ricorrenza di sintomi possono essere trattati fino a due volte con lo stesso dosaggio. Amministrazione Xifaxan può essere assunto con o senza cibo [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Forme di dosaggio e punti di forza Xifaxan è una compressa biconvessa colore rosa ed è disponibile nei seguenti punti di forza: &Toro; 200 mg & ndash; una tavoletta rotonda impresso con & ldquo; Sx & rdquo; da un lato. &Toro; 550 mg & ndash; una compressa ovale impresso con & ldquo; rfx & rdquo; da un lato. Controindicazioni Xifaxan è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a rifaximina, uno qualsiasi degli agenti antimicrobici a base di rifamicina, o uno qualsiasi dei componenti in Xifaxan. Reazioni di ipersensibilità hanno incluso dermatite esfoliativa, edema angioneurotico, e anafilassi [vedere le reazioni avverse (6.2)]. Avvertenze e precauzioni I viaggiatori & rsquo; Diarrea non causata da Escherichia coli Xifaxan non è stato trovato per essere efficace in pazienti con diarrea complicata da febbre e / o di sangue nelle feci o diarrea da patogeni diversi da Escherichia coli. Interrompere Xifaxan se i sintomi diarrea peggiorano o persistono per più di 24 a 48 ore e la terapia antibiotica alternativa devono essere considerati. Xifaxan non è efficace nei casi di viaggiatori & rsquo; diarrea a causa di Campylobacter jejuni. L'efficacia di Xifaxan nei viaggiatori & rsquo; diarrea causata da Shigella spp. e Salmonella spp. non è stata provata. Xifaxan non deve essere utilizzato in pazienti in cui Campylobacter jejuni, Shigella spp. o Salmonella spp. può essere sospettata come agenti patogeni responsabili [vedere Indicazioni e impiego (1.1)]. Clostridium difficile - diarrea associata Clostridium difficile - diarrea associata (CDAD) è stata riportata con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, tra cui Xifaxan, e può variare in gravità da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon che può portare alla crescita eccessiva di C. difficile. C. difficile produce tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. Hypertoxin producendo ceppi di C. difficile causa un aumento della morbilità e della mortalità, come queste infezioni possono essere refrattari alla terapia antimicrobica e possono richiedere una colectomia. CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che presentano diarrea dopo l'uso di antibiotici. anamnesi accurata è necessaria in quanto CDAD è stato riscontrato più di due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici. Se CDAD è sospettata o confermata, continua l'uso di antibiotici non diretti contro C. difficile può essere necessario interrompere. fluido adeguato e la gestione degli elettroliti, la supplementazione di proteine, il trattamento antibiotico di C. difficile, e la valutazione chirurgica deve essere effettuato secondo le indicazioni cliniche. Lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci La prescrizione Xifaxan per i viaggiatori & rsquo; diarrea in assenza di una infezione batterica provata o fortemente sospetta o indicazione profilattica difficilmente fornire beneficio per il paziente e aumenta il rischio di sviluppo di batteri resistenti ai farmaci. Grave (Child-Pugh C) Insufficienza epatica Vi è una maggiore esposizione sistemica nei pazienti con insufficienza epatica grave. Gli studi clinici sono stati limitati a pazienti con MELD punteggi & lt; 25. Pertanto, deve essere usata cautela quando si somministra Xifaxan a pazienti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh C) [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.7), gli studi clinici (14.2)]. L'uso concomitante con gli inibitori della glicoproteina P La somministrazione concomitante di farmaci che sono P-glicoproteina inibitori con Xifaxan può aumentare notevolmente l'esposizione sistemica alla rifaximina. Si deve usare cautela quando, come è necessario l'uso concomitante di Xifaxan e un inibitore della glicoproteina-P ciclosporina. Nei pazienti con insufficienza epatica, un potenziale effetto additivo di riduzione del metabolismo e degli inibitori della glicoproteina P concomitante può aumentare ulteriormente l'esposizione sistemica di rifaximina [vedere Interazioni con altri farmaci (7.2), farmacocinetica (12.3)]. Reazioni avverse Degli studi clinici Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. La sicurezza di Xifaxan 200 mg assunti tre volte al giorno è stata valutata in pazienti con i viaggiatori & rsquo; diarrea composto da 320 pazienti in due studi clinici controllati con placebo, con il 95% dei pazienti trattati con tre o quattro giorni di trattamento con Xifaxan. La popolazione studiata aveva un'età media di 31,3 (18-79) anni, di cui circa il 3% erano & ge; 65 anni, il 53% era di sesso maschile e il 84% erano bianchi, 11% erano ispanici. Le interruzioni dovute a reazioni avverse si sono verificate nel 0,4% dei pazienti. Le reazioni avverse portato alla sospensione erano perdita del gusto, dissenteria, diminuzione di peso, anoressia, nausea e irritazione passaggio nasale. La reazione avversa che si è verificato con una frequenza & ge; 2% nei pazienti trattati con Xifaxan (n = 320) ad un tasso superiore rispetto al placebo (n = 228) in due studi clinici controllati con placebo di TD era: &Toro; cefalea (10% Xifaxan, 9% placebo) I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a Xifaxan in 348 pazienti, di cui 265 esposte per 6 mesi e 202 esposti per più di un anno (esposizione media era 364 giorni). La sicurezza di Xifaxan 550 mg assunto due volte al giorno per ridurre il rischio di palese recidiva encefalopatia epatica nei pazienti adulti è stata valutata in uno studio clinico controllato con placebo a 6 mesi (n = 140) e in uno studio di follow-up a lungo termine ( n = 280). La popolazione studiata aveva un'età media di 56 (range: 21-82) anni; circa il 20% dei pazienti era & ge; 65 anni, il 61% era di sesso maschile, 86% erano bianchi, e il 4% erano neri. Il novanta per cento dei pazienti nello studio erano prendendo lattulosio in concomitanza. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificati con un'incidenza & ge; 5% e ad una maggiore incidenza nei soggetti Xifaxan trattati rispetto al gruppo placebo nello studio di 6 mesi sono riportati nella Tabella 1. Tabella 1: reazioni avverse più comuni * in HE Trial * Riportato in & ge; 5% dei pazienti trattati con Xifaxan e con un'incidenza superiore rispetto al placebo Sindrome dell'intestino irritabile con diarrea La sicurezza del Xifaxan per il trattamento di IBS-D è stata valutata in 3 studi controllati con placebo, in cui 952 pazienti sono stati randomizzati a Xifaxan 550 mg tre volte al giorno per 14 giorni. Attraverso i 3 studi, il 96% dei pazienti ha ricevuto almeno 14 giorni di trattamento con Xifaxan. In prove 1 e 2, 624 pazienti hanno ricevuto solo trattamento di 14 giorni. Prova 3 ha valutato la sicurezza di Xifaxan in 328 pazienti che hanno ricevuto 1 trattamento in aperto e 2 trattamenti ripetuti in doppio cieco di 14 giorni ciascuno per un periodo di fino a 46 settimane. La popolazione complessiva studiata aveva un'età media di 47 (range: da 18 a 88) anni di cui circa l'11% dei pazienti era & gt; 65 anni, il 72% era di sesso femminile, 88% erano bianchi, il 9% erano neri e il 12% erano ispanici. La reazione avversa che si è verificato con una frequenza & ge; 2% nei pazienti trattati con Xifaxan ad un tasso superiore rispetto al placebo negli studi 1 e 2 per IBS-D è stato: &Toro; nausea (3% Xifaxan, 2% placebo) Le reazioni avverse che si sono verificate con una frequenza & gt; 2% nei pazienti trattati con Xifaxan (n = 328) ad un tasso superiore rispetto al placebo (n = 308) in prova 3 per IBS-D durante la fase di trattamento in doppio cieco sono stati: &Toro; ALT aumentata (Xifaxan 2%, placebo 1%) & bull; nausea (Xifaxan 2%, placebo 1%) Reazioni avverse meno comuni Le seguenti reazioni avverse, presentati dal sistema del corpo, sono state riportate in meno del 2% dei pazienti negli studi clinici di TD e IBS-D e in meno del 5% dei pazienti negli studi clinici di HE: Patologie epatobiliari: colite da Clostridium Indagini: Aumento della creatina fosfochinasi nel sangue del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: mialgia L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Xifaxan. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, le stime di frequenza non possono essere fatte. Queste reazioni sono state scelte per l'inclusione dovuta a uno loro gravità, la frequenza di segnalazione o connessione causale con Xifaxan. Infezioni e infestazioni Sono stati riportati casi di C. difficile - associati colite [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, tra cui dermatite esfoliativa, rash, edema angioneurotico (gonfiore del viso e della lingua e difficoltà a deglutire), orticaria, vampate di calore, prurito e anafilassi. Questi eventi si sono verificati più presto entro 15 minuti dalla somministrazione del farmaco. Interazioni farmacologiche Effetti di Xifaxan su altri farmaci Substrati di enzimi del citocromo P450 Rifaximina non si prevede di inibire il citocromo P450 isoenzimi 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e CYP3A4 in uso clinico basate su studi in vitro [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Uno studio in vitro ha suggerito che rifaximina induce CYP3A4 [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Tuttavia, nei pazienti con funzionalità epatica normale, Xifaxan al regime posologico raccomandato è non dovrebbe indurre il CYP3A4. Non è noto se rifaximina può avere un effetto significativo sulla farmacocinetica dei substrati di CYP3A4 concomitanti in pazienti con ridotta funzionalità epatica che hanno elevate concentrazioni Rifassimina. Effetti di altri farmaci su Xifaxan Studi in vitro hanno suggerito che rifaximina è un substrato della glicoproteina P, OATP1A2, OATP1B1 e OATP1B3. ciclosporina concomitante, un inibitore della glicoproteina P e OATPs, ha aumentato in modo significativo l'esposizione sistemica di rifaximina. La co-somministrazione di ciclosporina, con Xifaxan portato a 83-fold e 124-fold aumenta in rifaximina significare C max e l'AUC & infin; in soggetti sani. Il significato clinico di questo aumento di esposizione sistemica è sconosciuta [vedere avvertenze e precauzioni (5.4), Farmacologia Clinica (12.3)]. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Non ci sono dati disponibili sull'uso Xifaxan nelle donne in gravidanza per informare gli eventuali rischi associati droga. effetti teratogeni sono stati osservati in studi sulla riproduzione animale in seguito alla somministrazione di rifaximina a ratti e conigli gravidi durante l'organogenesi a dosaggi di circa 0,9 a 5 volte e 0,7 a 33 volte, rispettivamente delle dosi umane raccomandate di 600 mg a 1650 mg al giorno. Nei conigli, oculari, orali e maxillo-facciale, cardiache e malformazioni della colonna vertebrale lombare sono stati osservati. malformazioni oculari sono stati osservati in entrambi i ratti e conigli a dosi che hanno causato aumento di riduzione del peso corporeo materno [vedi Dati]. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio stimato di sfondo principali difetti di nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è da 2 a 4% e dal 15 al 20%, rispettivamente. Informare le donne incinte del potenziale rischio per il feto. Rifaximina è teratogeno nei ratti a dosi di 150 a 300 mg / kg (circa 2,5 a 5 volte la dose raccomandata per TD [600 mg al giorno], e di circa 1,3 a 2,6 volte la dose raccomandata per HE [1100 mg al giorno], e circa 0,9 a 1,8 volte la dose raccomandata per IBS-D [1650 mg al giorno] aggiustato per superficie corporea). Rifaximina è dimostrato teratogeno nei conigli a dosi di 62,5 a 1000 mg / kg (circa 2 a 33 volte la dose raccomandata per TD [600 mg al giorno], e circa 1,1 a 18 volte la dose raccomandata per HE [1100 mg al giorno], e di circa 0,7 a 12 volte la dose raccomandata per IBS-D [1650 mg al giorno] aggiustato per superficie corporea). Questi effetti includono palatoschisi, mancanza della mandibola, della mascella accorciamento, emorragia, occhi parzialmente aperti, gli occhi piccoli, brachygnathia, ossificazione incompleta, e una maggiore vertebre toraco-lombare. Uno studio sullo sviluppo pre e post-natale nei ratti non ha mostrato alcuna evidenza di effetti avversi sullo sviluppo pre e post natale alle dosi orali di rifaximina fino a 300 mg / kg al giorno (circa 5 volte la dose raccomandata per TD [600 mg al giorno], e circa 2,6 volte la dose raccomandata per HE [1100 mg al giorno], e di circa 1,8 volte la dose raccomandata per IBS-D [1650 mg al giorno] aggiustato per superficie corporea). lattazione Non ci sono informazioni riguardanti la presenza di rifaximina nel latte umano, gli effetti della rifaximina sul lattanti, o gli effetti di rifaximina sulla produzione di latte. Lo sviluppo e la salute benefici dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme con la madre e rsquo; s necessità clinica per Xifaxan e gli eventuali effetti negativi sul bambino allattato al seno da Xifaxan o dalla condizione materna sottostante. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di Xifaxan non è stata stabilita in pazienti pediatrici con meno di 12 anni di età con TD o in pazienti con meno di 18 anni di età per HE e IBS-D. Usa Geriatric Del numero totale di pazienti nello studio clinico di Xifaxan per HE, il 19% dei pazienti era 65 anni, mentre il 2% erano 75 e oltre. Negli studi clinici di IBS-D, 11% dei pazienti era 65 anni, mentre il 2% erano 75 e oltre. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani sia per l'indicazione. Gli studi clinici con Xifaxan per TD non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età superiore a 65 anni per determinare se essi rispondano in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. Insufficienza renale La farmacocinetica di rifaximina nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è stata studiata. Insufficienza epatica Dopo la somministrazione di 550 mg Xifaxan due volte al giorno per i pazienti con una storia di encefalopatia epatica, l'esposizione sistemica (cioè dell'AUC & tau;) di rifaximina era di circa 10-, 14-, e 21 volte maggiore nei pazienti con lieve (Child-Pugh Classe a), moderata (Child-Pugh Classe B) e grave (Child-Pugh C) insufficienza epatica, rispettivamente, rispetto a quella nei volontari sani. Nessun aggiustamento del dosaggio è raccomandato perché rifaximina è presumibilmente agisce localmente. Tuttavia, deve essere usata cautela quando Xifaxan viene somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica [vedere avvertenze e precauzioni (5.4), Farmacologia Clinica (12.3), gli studi clinici (14.2)]. sovradosaggio Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Xifaxan. Negli studi clinici a dosi superiori alla dose consigliata (superiore a 600 mg al giorno per TD, superiore a 1100 mg al giorno per HE o superiore a 1650 mg al giorno per IBS-D), le reazioni avverse sono risultate simili in soggetti che avevano ricevuto dosi superiore alla dose raccomandata e placebo. Nel caso di sovradosaggio, interrompere Xifaxan, trattare sintomaticamente, e istituire misure di sostegno come richiesto. Xifaxan Descrizione compresse Xifaxan contengono rifaximina, un non-aminoglicosidi semi-sintetico, antibiotico nonsystemic derivato da rifamicina SV. Rifaximina è un analogo strutturale della rifampicina. Il nome chimico per rifaximina è (2 S, 16 Z, 18 E, 20 S, 21 S, 22 R, 23 R, 24 R, 25 S, 26 S, 27 S, 28 E) - 5,6,21, 23,25 - pentahydroxy - 27 - metossi - 2,4,11,16,20,22,24,26 - octamethyl - 2,7 - (epoxypentadeca - [1,11,13] trienimino) benzofuro [4,5 - e] pirido [1,2 - & aacute;] - benzimidazolo - 1,15 (2 H) - dione, 25-acetato. La formula empirica è C 43 H 51 N 3 O 11 e il suo peso molecolare è 785,9. La struttura chimica è rappresentata di seguito: compresse Xifaxan per la somministrazione orale sono rivestite con film e contengono 200 mg o 550 mg di rifaximina. Ogni compressa da 200 mg contiene diossido di silicio colloidale, sodio edetato, glicerolo palmitostearato, ipromellosa, cellulosa microcristallina, glicol propilenico, ossido di ferro rosso, sodio amido glicolato, talco, e biossido di titanio. Ogni compressa contiene 550 mg diossido colloidale di silicio, glicerolo palmitostearato, cellulosa microcristallina, glicol polietilene / macrogol, alcool polivinilico, ossido di ferro rosso, sodio amido glicolato, talco, e biossido di titanio. Xifaxan - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Rifaximina è un farmaco antibatterico [vedi Farmacologia Clinica (12.4)]. farmacocinetica In soggetti sani, il tempo medio per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco rifaximina era di circa un'ora e la Cmax media variava 2,4-4 ng / mL dopo una singola dose e dosi multiple di Xifaxan 550 mg. L'assorbimento sistemico di Xifaxan (200 mg tre volte al giorno) è stata valutata in 13 soggetti stimolati con shigellosi nei giorni 1 e 3 di un corso di tre giorni di trattamento. Le concentrazioni plasmatiche la rifassimina e il esposizioni erano bassi e variabile. Non c'è stata evidenza di accumulo di rifaximina dopo somministrazione ripetuta per 3 giorni (9 dosi). Le concentrazioni plasmatiche di picco Rifassimina dopo 3 e 9 dosi consecutive variava 0,81-3,4 ng / ml il giorno 1 e 0,68-2,26 ng / ml il giorno 3. Allo stesso modo, l'AUC 0-ultime stime erano 6.95 & plusmn; 5.15 ng & bull; h / ml il giorno 1 e 7.83 & plusmn; 4.94 ng & bull; h / ml il giorno 3. Xifaxan non è adatto per il trattamento di infezioni sistemiche batteriche a causa della limitata esposizione sistemica dopo somministrazione orale [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. L'esposizione media del rifaximina (AUC & tau;) nei pazienti con una storia di lui era circa 12 volte superiore rispetto a quella osservata nei soggetti sani. Tra i pazienti con una storia di SE, l'AUC media nei pazienti con insufficienza epatica di Child-Pugh Classe C è stata 2 volte superiore nei pazienti con Child-Pugh Classe A insufficienza epatica [vedere avvertenze e precauzioni (5.4) e l'uso in popolazioni specifiche (8.7)]. Sindrome dell'intestino irritabile con diarrea Nei pazienti con sindrome dell'intestino irritabile con diarrea (IBS-D) trattati con Xifaxan 550 mg tre volte al giorno per 14 giorni, la mediana Tmax è stato di 1 ora e media Cmax e AUC erano generalmente comparabili con quelli dei soggetti sani. Dopo dosi multiple, l'AUC tau era 1,65 volte maggiore rispetto a quello il giorno 1 in pazienti IBS-D (Tabella 2). Tabella 2. Media (& plusmn; SD) parametri farmacocinetici di Rifaximina seguito Xifaxan 550 mg tre volte al giorno in IBS-D pazienti e soggetti sani Effetto del cibo In soggetti sani Un pasto ricco di grassi consumati 30 minuti prima della somministrazione Xifaxan nei soggetti sani ritardato il tempo medio di picco della concentrazione plasmatica da 0,75 a 1,5 ore e ha aumentato l'esposizione sistemica (AUC) di rifaximina per 2 volte, ma non ha influenzato in modo significativo C max. Rifaximina si lega moderatamente alle proteine ​​plasmatiche umane. In vivo. il rapporto di legame con le proteine ​​medio è stato di 67,5% in soggetti sani e 62% nei pazienti con insufficienza epatica quando Xifaxan è stato somministrato. L'emivita media di rifaximina nei soggetti sani allo steady-state è stato di 5,6 ore e di 6 ore in pazienti affetti da IBS-D. In uno studio rifaximina in vitro è stato metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Rifaximina ha rappresentato il 18% della radioattività nel plasma suggerendo che la rifaximina assorbita subisce metabolismo estensivo. In uno studio del bilancio di massa, dopo la somministrazione di 400 mg di 14 C-rifaximina per via orale a volontari sani, del recupero totale 96.94%, 96.62% della radioattività somministrata è stata ritrovata nelle feci per lo più come il farmaco immodificato e 0,32% è stato recuperato nelle urine per lo più sotto forma di metaboliti con 0,03% come farmaco immodificato. escrezione biliare della rifaximina è stato suggerito da uno studio separato in cui è stato rilevato rifaximina nella bile dopo colecistectomia in pazienti con mucosa gastrointestinale intatto. L'esposizione sistemica di rifaximina era marcatamente elevato nei pazienti con insufficienza epatica rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di rifaximina nei pazienti con una storia di SE è stata valutata dopo la somministrazione di 550 mg Xifaxan due volte al giorno. I parametri farmacocinetici sono stati associati con una variabilità elevata e l'esposizione media del rifaximina (AUC & tau;) nei pazienti con una storia di lui era più alta rispetto a quella dei soggetti sani. L'AUC media & tau; nei pazienti con insufficienza epatica di Child-Pugh Classe A, B, e C era 10-, 14-, e 21 volte superiori, rispettivamente, rispetto a quella dei soggetti sani (Tabella 3). Tabella 3. Media (& plusmn; SD) parametri farmacocinetici di Rifaximina allo steady-state in pazienti con una storia di encefalopatia epatica da Child-Pugh Class * * Confronto incrociato di studio con i parametri farmacocinetici in soggetti sani e pugnale; Mediana (range) La farmacocinetica di rifaximina nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è stata studiata. Studi di interazione farmacologica Effetti di altri farmaci sulla rifaximina Uno studio in vitro suggerisce che rifaximina è un substrato del CYP3A4. In rifaximina vitro è un substrato della P-glicoproteina, OATP1A2, OATP1B1, e OATP1B3. Rifaximina non è un substrato di OATP2B1. In vitro in presenza di inibitori P-glicoproteina, verapamil, il rapporto efflusso della rifaximina è stata ridotta superiore al 50%. In uno studio clinico di interazione farmacologica, significherebbe C max di rifaximina è stata aumentata di 83 volte, ,48-40,0 ng / mL; significare AUC & infin; è stato aumentato di 124 volte, 2,54-314 ng ● h / mL a seguito della co-somministrazione di una singola dose di Xifaxan 550 mg con una singola dose di 600 mg di ciclosporina, un inibitore della P-glicoproteina [vedere Interazioni con altri farmaci (7.2)] . Ciclosporina è anche un inibitore di OATP, proteine ​​del seno resistenza cancro (BCRP) e un debole inibitore del CYP3A4. Il contributo relativo di inibizione di ciascun trasportatore dalla ciclosporina all'aumento dell'esposizione rifaximina è sconosciuta. Effetto della rifaximina su altri farmaci In in vitro interazione farmaco studia i valori di IC 50 per rifaximina era & gt; 50 micromolare ( 60 mcg) per CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e. In vitro IC50 valore della rifaximina per CYP3A4 era 25 micromolare. Sulla base di studi in vitro, clinicamente significativa interazione farmacologica attraverso l'inibizione di 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 da parte di rifaximina non è previsto. L'effetto inibitorio della rifaximina sul trasporto P-glicoproteina è stata osservata in uno studio in vitro. L'effetto della rifaximina a P-gp trasportatore non è stata valutata in vivo. Negli studi in vitro, rifaximina a 3 micromolare inibito l'assorbimento di estradiolo glucuronide via OATP1B1 del 64% e via OATP1B3 del 70%, mentre l'assorbimento di estrone solfato via OATP1A2 è stata inibita del 40%. Il potenziale inibitorio di rifaximina su questi trasportatori alle concentrazioni clinicamente rilevanti è sconosciuta. In uno studio in vitro, rifaximina ha dimostrato di indurre CYP3A4 alla concentrazione di 0,2 micromolare. Nessuna induzione significativo di enzima CYP3A4 con midazolam come substrato è stato osservato quando rifaximina è stato somministrato tre volte al giorno per 7 giorni a 200 mg e 550 mg di dosi in due studi di interazione farmacologica clinici su soggetti sani. L'effetto di Xifaxan 200 mg somministrata per via orale ogni 8 ore per 3 giorni e per 7 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di 2 mg di midazolam per via endovenosa o 6 mg di midazolam per via orale è stata valutata in soggetti sani. Nessuna differenza significativa è stata osservata in esposizione sistemica o l'eliminazione di midazolam per via endovenosa o per via orale o del suo principale metabolita, 1 & rsquo; - hydroxymidazolam, tra midazolam da soli o insieme con Xifaxan. Pertanto, Xifaxan non ha dimostrato di influenzare in modo significativo l'attività del CYP3A4 intestinale o epatica per la 200 mg tre volte al giorno regime di dosaggio. Quando dose singola di 2 mg di midazolam è stato somministrato per via orale dopo la somministrazione di Xifaxan 550 mg tre volte al giorno per 7 giorni e 14 giorni a soggetti sani, l'AUC media di midazolam è stata del 3,8% e il 8,8% in meno, rispettivamente, rispetto a quando midazolam è stato somministrato da solo. La Cmax media di midazolam è stato inferiore del 4 al 5% quando Xifaxan è stato somministrato per 7-14 giorni prima della somministrazione midazolam. Questo grado di interazione non è considerata clinicamente significativo. Contraccettivi orali contenenti Etinilestradiolo e Norgestimato Lo studio contraccettivo orale utilizzato un open-label, disegno crossover in 28 soggetti sani di sesso femminile per determinare se Xifaxan 200 mg per via orale somministrato tre volte al giorno per 3 giorni (il regime di dosaggio per i viaggiatori & rsquo; diarrea) alterato la farmacocinetica di una dose singola di un contraccettivo orale contenente 0,07 mg di etinilestradiolo e 0,5 mg norgestimato. I risultati hanno mostrato che la farmacocinetica di dosi singole di etinilestradiolo e norgestimato non sono state alterate da Xifaxan. Uno studio contraccettivo orale in aperto è stato condotto in 39 soggetti sani di sesso femminile per determinare se Xifaxan 550 mg per via orale somministrato tre volte al giorno per 7 giorni alterato la farmacocinetica di una dose singola di un contraccettivo orale contenente 0,025 mg di etinilestradiolo (EE) e 0,25 mg norgestimato (NGM). Cmax di EE e NGM è stato inferiore del 25% e del 13%, dopo che il regime Xifaxan di 7 giorni rispetto a quando il contraccettivo orale è stato somministrato da solo. I valori di AUC medi di NGM metaboliti attivi sono stati inferiori del 7% a circa il 11%, mentre l'AUC di EE non è stato alterato in presenza di rifaximina. La rilevanza clinica della Cmax e di AUC riduzione in presenza di rifaximina non è noto. Microbiologia Meccanismo di azione Rifaximin è un derivato semisintetico della rifampicina e agisce legandosi alla subunità beta di batterica DNA-dipendente RNA polimerasi bloccando uno dei passaggi di trascrizione. Questo provoca l'inibizione della sintesi proteica batterica e inibisce quindi la crescita di batteri. La resistenza ai farmaci e resistenza crociata Resistenza alla rifaximina è causata principalmente da mutazioni nel gene rpoB. Questo cambia il sito di legame sul DNA polimerasi RNA dipendente e diminuisce rifaximina affinità di legame, riducendo così l'efficacia. Non è stata osservata resistenza crociata tra rifaximina e altre classi di antimicrobici. Rifaximina ha dimostrato di essere attivo nei confronti dei seguenti patogeni sia in vitro che in studi clinici di diarrea infettiva come descritto nelle Indicazioni e impiego (1.1) sezione: Escherichia coli (enterotossigeni e ceppi enteroaggregativo). Nel test di sensibilità in vitro è stata eseguita secondo l'Istituto Clinical and Laboratory Standards (CLSI). 1,2,3 Tuttavia, la correlazione tra test di sensibilità e l'esito clinico non è stata determinata. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità schwannomi maligni nel cuore erano significativamente aumentati nel maschio Crl: CD & reg; (SD) ratti che hanno ricevuto rifaximina mediante sonda gastrica per due anni a 150 a 250 mg / kg al giorno (dosi equivalenti a 2,4 a 4 volte la dose raccomandata di 200 mg tre volte al giorno per TD, e pari a 1,3 a 2,2 volte la dose raccomandata di 550 mg due volte al giorno per HE, sulla base di confronti relativi superficie corporea). Non c'era alcun aumento di tumori nei topi Tg. rasH2 somministrato per via orale con rifaximina per 26 settimane a 150 a 2000 mg / kg al giorno (dosi equivalenti a 1,2 a 16 volte la dose giornaliera raccomandata per TD e pari a 0,7-9 volte la raccomandata dose giornaliera per HE, sulla base di confronti relativi superficie corporea). Rifaximina non è risultato genotossico nel test di mutazione batterica inversa, test di aberrazione cromosomica, ratto test del micronucleo del midollo osseo, epatociti di ratto saggio della sintesi del DNA non programmata, o il test di mutazione CHO / HGPRT. Non c'era alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschi o femmine in seguito alla somministrazione di rifaximina a dosi fino a 300 mg / kg (circa 5 volte la dose clinica di 600 mg al giorno per TD, e circa 2,6 volte la dose clinica di 1100 mg per giorno per HE, rettificato per superficie corporea). Studi clinici I viaggiatori & rsquo; Diarrea L'efficacia di Xifaxan dato come 200 mg per via orale preso tre volte al giorno per 3 giorni è stata valutata in 2 studi randomizzati, multicentrici, studi in doppio cieco, controllati con placebo in soggetti adulti con i viaggiatori & rsquo; diarrea. Uno studio è stato condotto presso i siti clinici in Messico, Guatemala, e Kenya (Studio 1). L'altro studio è stato condotto in Messico, Guatemala, Perù e India (Studio 2). campioni di feci sono stati raccolti prima del trattamento e da 1 a 3 giorni dopo la fine del trattamento per identificare patogeni enterici. L'agente patogeno predominante in entrambi gli studi era Escherichia coli. L'efficacia clinica di Xifaxan è stata valutata con il tempo per tornare alla normalità, sgabelli e risoluzione dei sintomi formate. L'endpoint primario di efficacia era il tempo di durata delle feci informe (ULS) che è stato definito come il tempo per l'ultimo feci informe passato, dopo di che è stata dichiarata guarigione clinica. Tabella 4 visualizza la mediana ULS e il numero di pazienti che hanno raggiunto la guarigione clinica per l'intento di trattare (ITT) popolazione di studio 1. La durata della diarrea è stata significativamente più breve nei pazienti trattati con Xifaxan rispetto al gruppo placebo. Più pazienti trattati con Xifaxan sono stati classificati come cure cliniche che sono stati quelli nel gruppo placebo. Tabella 4. La risposta clinica a Studio 1 (popolazione ITT) * Hazard Ratio (p-value & lt; 0,001) e pugnale; La differenza nei tassi di (p-value & lt; 0,01) tassi eradicazione microbiologica (definita come assenza di un agente patogeno basale in coltura delle feci dopo 72 ore di terapia) per lo studio 1 sono presentati nella Tabella 5 per pazienti con qualsiasi agente patogeno al basale e per il sottoinsieme di pazienti con Escherichia coli al basale. Escherichia coli è stato l'unico agente patogeno con un numero sufficiente per permettere il confronto tra i gruppi di trattamento. Anche se Xifaxan ha avuto l'attività microbiologica simile al placebo, ha dimostrato una riduzione clinicamente significativa della durata della diarrea e un tasso di guarigione clinica superiore rispetto al placebo. Pertanto, i pazienti devono essere gestiti in base alla risposta clinica alla terapia, piuttosto che la risposta microbiologica. Tabella 5. microbiologici eradicazione Tariffe a Studio 1 I soggetti con una linea di base patogeno I risultati dello studio 2 supportati i risultati presentati per lo studio 1. Inoltre, questo studio hanno fornito la prova che i soggetti trattati con Xifaxan con febbre e / o sangue nelle feci al basale avevano prolungato ULS. Questi soggetti avevano più bassi tassi di guarigione clinica rispetto a quelli senza febbre o sangue nelle feci al basale. Molti dei pazienti con febbre e / o sangue nelle feci (sindromi diarroiche dissenteria-simili) hanno avuto gli agenti patogeni invasivi, in primo luogo Campylobacter jejuni. Design & Ndash; &Toro; &Toro; &Toro; &pugnale; &Toro; Come Fornito / stoccaggio e manipolazione &Toro; &Toro; escursioni permesso di 15 & deg; Informazioni per il paziente Counseling